Brissett begann seine College-Karriere bei den Florida Gators, wechselte dann aber zu NC State. Bei den Wolfpack wurde er zum Starter und warf in zwei Saisons über 5.200 Yards mit 43 Touchdowns. Die New England Patriots wählten ihn 2016 in der dritten Runde an Position 91. In seinem Rookie-Jahr gewann er den Super Bowl LI. Nach einem Trade zu den Indianapolis Colts entwickelte sich Brissett zum Starter. 2017 sprang er für den verletzten Andrew Luck ein und startete 15 Spiele. 2019 führte er die Colts erneut als Starter an und warf für 2.942 Yards. Danach folgten Stationen bei den Miami Dolphins, Cleveland Browns und Washington Commanders, wo er jeweils als Starter oder Backup fungierte. 2024 kehrte Brissett zu den Patriots zurück, bevor er 2025 zu den Arizona Cardinals wechselte. In seiner Karriere kommt er auf über 14.700 Passing Yards und 76 Touchdowns. Er hält den NFL-Rekord für die niedrigste Interception-Rate einer Karriere mit 1,3 Prozent.